Em Heroes of San Villano, você assume o comando de uma organização de super-heróis na missão de defender e consagrar a cidade de San Villano, renomeada em homenagem a um vilão lendário, conhecido apenas como San Villano, que fez o número de vilões por metro quadrado extrapolar todos os recordes mundiais.
Os jogadores recrutarão novos heróis e ajudantes, rastrearão e enfrentarão os vilões mais temidos (e improváveis) do planeta, neste pequeno grande jogo de alocação de trabalhadores com um toque de pedra, papel, tesoura, coleção de cenários e uma pitada de "toma lá".
A cada duas ações, uma nova carta de cidade é revelada, disponibilizando ações mais poderosas onde os jogadores podem coletar recursos, recrutar heróis, usar suas habilidades, rastrear vilões ou enfrentá-los. Após todas as cartas de cidade serem reveladas, o jogo termina e aquele que somar mais pontos de vitória é o vencedor.